The Last Of Us estuvo en desarrollo dos años antes de que alguien supiera que existía. Se iba a lanzar antes de Uncharted 3. Por tal razón, este último incluía una referencia en la que se ve a Drake leyendo un periódico con el titular "Científicos aún tratan de entender virus mortal".
Siguiendo con las referencias, el bar en el que Nathan Drake encuentra este mismo artículo es el mismo de The Last of Us. Se llama "O'Sullivan's Irish Pub" y es una referencia al amigo de Drake, Victor Sullivan.
La manera en la que Ellie y Joel interactúan está inspirada en los juegos de Uncharted, especialmente en la segunda versión donde Drake colabora con Tenzin para resolver acertijos.
El desarrollo del juego comenzó justo cuando Naughty Dog decidió separarse en dos divisiones. La primera iba a enfocarse en Uncharted y la segunda en otra cosa. Al principio se pensó en desarrollar una nueva versión de Jak and Daxter en lugar de The Last of Us.
La inspiración para crear el virus del videojuego salió de una enfermedad real de insectos. Su nombre es "Cordyceps fungi", un hongo que crece en sus cabezas y les hace perder funciones motoras.
Los creadores también se inspiraron en películas como Valor de Ley y 28 Días Después; así como la serie The Walking Dead. Incluso hicieron investigación de algunas epidemias reales alrededor del mundo.
Neil Druckmann asegura que la relación entre Ellie y Joel tiene que ver con su propia experiencia con la paternidad.
El personaje de Tess estaba planeado para ser una villana que perseguía a Ellie y Joel por venganza.
Los desarrolladores del juego mostraron algunos diseños de personajes infectados durante su panel en la convención PAX Prime en 2013, que no llegaron al producto final porque no parecían seres humanos infectados.
También dejaron fuera un elefante infectado que iba a perseguir a Joel en una sección del juego.